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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

【光明网专论】深入回答建设长期执政的马克思主义政党重大时代课题******

　　作者：颜晓峰（天津大学马克思主义学院院长）

　　党的二十大指出，经过不懈努力，党找到了自我革命这一跳出治乱兴衰历史周期率的第二个答案。依靠党的自我革命跳出历史周期率，是习近平总书记回答“怎样建设长期执政的马克思主义政党”这个重大时代课题的核心观点，展开为“怎样建设长期执政的马克思主义政党”的一系列重要结论。

　　一、始终坚持马克思主义的权力观，江山就是人民、人民就是江山

　　我们党依据马克思主义的国家学说，领导新民主主义革命，推翻三座大山统治，夺取国家政权，建立新中国。人民民主的社会主义国家建立后，党仍然要为巩固国家政权、保证长期执政、防止政权被颠覆而不懈努力。习近平总书记在党史学习教育动员大会上的重要讲话中指出：“历史充分证明，江山就是人民，人民就是江山，人心向背关系党的生死存亡。赢得人民信任，得到人民支持，党就能够克服任何困难，就能够无往而不胜。反之，我们将一事无成，甚至走向衰败。”这段论述深刻阐明了马克思主义政党的权力观。中国共产党作为马克思主义政党、作为工人阶级先锋队，与以往历代统治集团、统治阶级在对待国家权力问题上的根本区别，就是为谁打江山、为谁守江山。我们党坚持江山就是人民、人民就是江山，坚持为人民打江山、为人民守江山，这是跳出历史周期率、保证长期执政的根本之道。

　　建设长期执政的马克思主义政党，最根本的是要坚持马克思主义的权力观，解决权力属于谁、为谁执政的问题。习近平总书记把权力属于人民、为人民执政的马克思主义权力观，运用于回答建设长期执政的马克思主义政党这个重大时代课题之中。为人民守江山，就守住了人民的心；守住了人民的心，就守住了人民的江山。执政时间越长，越是要时时铭记为人民守江山。

　　二、始终坚持马克思主义执政党的利益观，没有任何自己特殊的利益

　　马克思主义政党掌握执政权力后，就有了执政资源，于是就产生了怎样运用执政权力、使用执政资源的问题，这是保证党长期执政最重要的问题。马克思主义执政党的利益观，就是执政为民，决不以权谋私。《中共中央关于党的百年奋斗重大成就和历史经验的决议》明确指出：“党代表中国最广大人民根本利益，没有任何自己特殊的利益，从来不代表任何利益集团、任何权势团体、任何特权阶层的利益，这是党立于不败之地的根本所在。”坚持不谋自己特殊的利益才能有效防止腐败，从不代表任何利益集团、权势团体、特权阶层的利益才能不落入“围猎”陷阱。经受得住权力诱惑和利益考验，就能够防止跌入陷阱，保证党不被历史淘汰、不被人民抛弃，以永葆先进性纯洁性确保长期执政。

　　党执政70多年来，绝大多数党员干部都能够为民执政、为民用权、为民谋利，拒诱惑、抗“围猎”、防腐败，守住了党员干部的底线。但也有部分党员干部经不住诱惑、顶不住“围猎”，跌入腐败深渊。党的高级干部位高权重，更具有带头示范作用。党的二十大强调，要“以零容忍态度反腐惩恶，更加有力遏制增量，更加有效清除存量，坚决查处政治问题和经济问题交织的腐败，坚决防止领导干部成为利益集团和权势团体的代言人、代理人，坚决治理政商勾连破坏政治生态和经济发展环境问题，决不姑息”。

　　三、始终坚持中国共产党人的初心使命，为人民幸福、民族复兴长期执政、自我革命

　　党自我革命的勇气和决心来自于保持党的性质宗旨的坚韧努力，来自于坚持党的初心使命的强大动力。党作为国家的领导集团，始终牢记是为人民掌权、代表人民执政，因而具有自我革命的高度自信，党在自我革命过程中只能是淬炼得更加强大。党作为与资产阶级政党有着根本区别的马克思主义政党，始终为中国人民谋幸福、为中华民族谋复兴，为人类谋进步、为世界谋大同，因而具有自我革命的崇高境界，党在自我革命过程中只能是锤炼得更加纯洁。党作为世界上最大的马克思主义执政党，深知党的执政地位不是一成不变的，始终面临着脱离群众的最大危险，如果党的性质改变，就会失去人心、失去政权，因而具有自我革命的高度自觉，党在自我革命过程中只能是锻炼得更加先进。

　　能不能自我革命，有没有自我革命精神，检验出是不是真正的马克思主义政党。自我革命是保持党的性质宗旨、坚守党的初心使命的根本途径，自我革命精神是党永葆青春活力的强大支撑。自我革命精神使得党能够不断增强自我净化、自我完善、自我革新、自我提高能力，荡涤自身的某些污垢，修复自身的某些缺陷，纠正自身的某些积弊，改变自身的某些短板，从而让百年大党不仅不显得老态龙钟，而且更显得风华正茂。自我革命精神促进党始终保持同人民群众的血肉联系，凡是人民群众满意和拥护的事情就要尽力去做，凡是人民群众强烈不满和产生义愤的事情就要坚决改正，从而大大提高党的形象和威信，更加融洽党群干群关系。自我革命精神坚定党开展反腐败斗争的决心和信心，全力消除党长期执政的最大威胁，坚决把权力关进制度的笼子里，进行反腐败重大政治斗争，从而使党风政风官风为之一新。

　　四、始终坚持勇于自我革命的坚定意志，确保党不变质、不变色、不变味

　　党的自我革命是新时代伟大斗争极为重要的内容。刀刃向内是自我手术，是自己革自己的命，党进行社会革命不容易，进行自我革命更不容易。建设长期执政的马克思主义政党，必须要有勇于自我革命的坚定意志，而自我革命关键要有正视问题的自觉和刀刃向内的勇气。

　　一方面，自我革命面对的是党内存在的沉疴积弊，有的年长日久，不好触动，不下猛药、不动真格是解决不了的。自我革命面对的是利益固化的藩篱，只有敢于啃硬骨头，敢于涉险滩，真刀真枪打破藩篱，才能有效破除这些体制机制弊端。自我革命面对的是党内的腐败分子，必须坚持无禁区、全覆盖、零容忍，既敢“拍蝇”、“猎狐”，更敢“打虎”。习近平总书记在党的二十大报告中进一步强调，“全党必须牢记，全面从严治党永远在路上，党的自我革命永远在路上，决不能有松劲歇脚、疲劳厌战的情绪，必须持之以恒推进全面从严治党，深入推进新时代党的建设新的伟大工程，以党的自我革命引领社会革命。”只有立下这样的决心和勇气，才能确保党不变质、不变色、不变味。

　　另一方面，勇于自我革命的坚定意志，来自于使命担当的责任意识。实现中华民族伟大复兴，必须依靠党的坚强领导。以实现民族复兴中国梦为己任的中国共产党人，要保持强大战斗力，要成为民族复兴的先锋队，就不能允许管党不力、治党不严的问题，不能允许腐败分子在党内有藏身之地，就要全面从严治党。勇于自我革命的坚定意志，来自于无私无畏的高尚品格。党始终坚持全心全意为人民服务的根本宗旨，没有任何自己的特殊利益，也就不怕在自我革命中失去任何特殊利益，也就敢于和谋取特殊利益的任何党员干部作坚决斗争，无私才能无畏。勇于自我革命的坚定意志，来自于敢于斗争的冲锋精神。敢于斗争，是党的壮大之道、胜利法宝。党在百年奋斗历程中面对强大敌人、艰难险阻、严峻挑战，总是绝不畏惧、绝不退缩、不怕牺牲、百折不挠，成长为长期执政的强大政党。进行自我革命同样要敢于斗争，查处严重违纪违法案件，充分展现了党中央敢于斗争的坚强意志。

　　（文章为作者在“第四届习近平党建重要论述研究论坛”上的发言。光明网记者刘梦甜整理。）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）